相反的,中国虽然没有出现大规模的疫情,但是从国家到各省市,从机构到媒体都对MERS高度重视。
比如说,一个测序产品可能包含~10个基因、~50个基因、~500个基因,这样的产品是否能针对性地用于某一种肿瘤?选择这些基因有哪些依据,临床上能体现出什么价值?还有进行一个测序的测序深度应该选择50×的还是1000×?50×只能检查出5%的突变丰度,而1000×的连0.1%的突变都可以检测,最终的选择还要考虑临床的实际需要,即不同的检测目的,选择不同的测序深度。如何报告,这也是临床应用试点要解决的问题。
未来要推动二代基因测序的临床发展,首先就需要建立一个基于东方人群或者中国人的基因序列数据库。二代测序的成本会降低,但不会像人们预想的那么低,尤其是还需加上后续的生物信息学分析及报告解析,相应的人员投入的成本及要求会更高。出于医疗行业的特殊性,二代基因测序产品的临床推广除了技术、标准和市场规范等方面的影响因素外,还不能不考虑支付方的问题。举例来说,很多时候患者可能只需要了解一两个基因的突变情况,但是测序产品里还包含其它的基因。不管二代基因测序在未来的潜力有多巨大,就目前来说标准、有序、高效的临床应用离我们还有一定的距离。
2015年4月,卫计委公布了肿瘤领域第二代基因测序共20家试点单位。究竟什么样的基因测序服务才是临床和患者最需要的?临床医生对于二代测序又持怎样的态度? 2014年初,国家卫计委和食药监督管理总局共同出台文件叫停二代基因测序服务,并着手推进试点工作。在国家计划生育新政的推动下,二孩新政在各省市全面落实后,新生婴儿数量快速增长,从而带动了儿童用预防性疫苗增长率的提升。
据CFDA南方医药经济研究所数据,2014年,国家对疾病预防控制、疫苗接种在内的公共卫生服务投入资金达1304亿元,相当于2003年的12倍,其中中央财政466亿元,是2003年的47倍。近两年,国内疫苗产业进一步调整,疫苗产品更新换代。2014年样本医院轮状病毒胃肠炎疫苗购药金额为100多万元,同比上一年增长4%左右,国内总体市场规模仅数千万元,是潜力巨大的儿童疫苗品种,加大市场开发力度将给儿童健康带来巨大益处。虽然国产肺炎疫苗比进口疫苗便宜20%,但由于是全自费品种,几十元差价几乎不被接种者买账,这也是进口疫苗接种率较高的原因。
截至2014年,国内大中型城市百日咳、白喉10年来无病例发生,全人群乙肝发病率下降83.61%,麻疹发病率下降97.39%,乙脑、流脑、破伤风发病率控制在0.1/10万以下,防御性疫苗已在全社会产生了效益。WHO报告显示,全世界每天有1100万人患腹泻病,其中多数为5岁以下儿童,腹泻病是发展中国家导致婴幼儿死亡的第二大疾病,其中轮状病毒导致腹泻占病毒性腹泻的60%以上。
近两年,在全球生物技术产业迅猛发展的大环境下,疫苗市场呈现快速增长的态势,实现了从预防性疫苗向治疗性疫苗的长足迈进。有价苗在有价苗市场中,肺炎球菌菌苗、水痘减毒活疫苗和轮状病毒活疫苗是儿童疫苗市场中的重要品种,2014年样本医院3个品种采购金额同比上一年增长了18.28%。肺炎疫苗技术门槛较高,尤其是儿童疫苗开发难度较大,国内肺炎疫苗仅成都所生产。中国疫苗市场是全球增长最快的市场之一
如果调控一个靶点的化合物在临床实验中显示疗效你再开始项目那就是常说的me-too研发,现在商业上已无意义。至于两个系列化合物那真是有点不现实了。化学家总是说如果生物测试可靠的化我们会很快找到优质化合物,生物学家则说给我一个高活性、高选择性化合物我给你搞定生物效应。因为新药研发每个测试的可靠性都非常有限,整个项目的成功依赖几个、十几个测试(包括基因实验和变异人群数据)的交叉验证。
这里包含几个方面含义。靶点确证指一个靶标(通常是蛋白)被调控(通常是抑制)会有治疗用途的科学证据累积过程。
靶点确证(target validation)那点事儿 2015-06-04 11:38 · 美中药源 有些人可能认为靶点确证有很好的办法,只是现在制药工业的愚蠢运行模式耽误了靶点的确证。用活性、选择性不够的化合物去确证靶点,无异于盲人骑瞎马。
他汀虽然降脂却没有减少胆固醇在动脉血管的蓄积,现在认为预防心血管事件机理可能是能降低这些蓄积物的崩解风险和抗炎。化学和生物在这个阶段要相互搀扶,共同长大。同样,Prozac在当时的动物模型并无效果,甚至第一个二期临床都是阴性。但抑制这个酶会诱导其表达,所以在大鼠并无降脂作用。实际靶点确证好比唐僧估计找到悟空如果竭尽全力基本可以战胜一路上的妖怪,但有些人可能认为唐僧实际能买到一张去印度的机票,这完全不现实。现在为了大撒网以避免漏掉好项目,每个项目都是捉襟见肘,能找到一个优质化合物已是幸运。
无论正负结果都无法令人信服。美伐他汀是个优质化合物但并未确证这个后来证明是史上最成功的靶点。
最近ACS Medchem. Lett.发表一篇讨论药物化学在靶点确证(target validation)中作用的文章,引起中美两国制药界的注意。在一个全新靶点的早期,有好化合物也不一定能准确定义其生物功能,有可靠测试也不一定能很快找到好化合物。
而象PCSK9那样基因活化、失活变异人群都存在,表征相反(一个高血脂一个低血脂,心血管风险相反),而且无其它异常的靶标凤毛麟角。在项目早期不光化合物质量不行,生物实验也是漏洞百出。
一个靶点几乎不可能100%确证,比如现在他汀的机理还有争议。但如果项目积累了很多数据还优柔寡断或者年复一年用不同方式犯错误那是另一回事了。这篇文章的大部分观点是正确的,但有几个值得商榷。他汀是理性药物设计的经典,其设计理念是通过抑制HMGCoA还原酶抑制胆固醇合成。
要停止一个项目易如反掌,但新药发现如西天取经,如果每遇到一个妖怪就要回高老庄那师徒四人只能看电子版真经了。现在临床前项目成功率1%,任何没喝多的人都应该知道靶点可靠的几率非常低。
其实阴性对照用得很普遍,无论动物实验还是细胞实验。今天咱们讲讲靶点确证到底是怎么回事儿。
前者指治疗效果可以通过化学物质调控目标蛋白达到,后者指用基因技术如动物基因剔除或人体基因变异可以产生治疗效果。后来发现他汀在其它物种能诱导LDL受体的表达,所以增加LDL的肝吸收。
中间还发生美伐他汀犬毒性事件,Vagelos投入大量资源才搞清这个副作用的本质。这样的项目如何fail cheap, fail fast?靶点无论证实、证伪都非常困难,正因为这样能准确判断什么时候要再坚持,什么时候需要撤出的人才被叫做drug hunters。靶点确证可以是化学或基因确证。如果只依赖一个所谓关键性实验,那以后出现问题可能性很大。
这种说法一是没什么意义,二是两人都在吹牛。文章提到现在化学确证太晚,应该尽早用不是十分理想的化合物考察靶点可靠性,因为如果团队已经投入很多会有太多阻力停止一个项目。
这个on-target活性(即细胞或动物活性来自目标蛋白的调控)很重要。所以现在的靶点确证主要是临床前确证,即动物实验验证。
即使动物模型可靠,其它辅助信息如生物标记也未必可靠。文章前两段核心是说很多团队盲目相信靶点和生物标记的可靠性,这是误解。